Las maloclusiones son un problema del desarrollo, producto de la interacción del complejo genético y el medio ambiente en la formación de la región orofacial, sin embargo, puede ser complicado determinar si la maloclusión es un problema netamente genético, ambiental o una combinación de ambos, siendo un tema de discusión, debate y controversia en la literatura de ortodoncia.
Avances del proyecto del Genoma Humano (PGH) en el año de 1990 centraron su atención en construir mapas genéticos completos para localizar e identificar genes susceptibles a enfermedades. Este conocimiento cada vez más detallado a nivel del ADN constituye la base de nuestra comprensión en la transmisión genética y la acción de los genes. Estudios de asociación de genes candidatos y de ligamiento en familias y, más recientemente los estudios de asociación con rastreos genómicos (GWAS), permiten replicar asociaciones ya reportadas y a su vez descubrir nuevos genes posiblemente asociados.
Teniendo en cuenta el impacto que actualmente tienen estos estudios como herramienta genética en la búsqueda de asociaciones, se hace una revisión teórica acerca de algunos de los diferentes métodos utilizados en ortodoncia para identificar el origen genético de las maloclusiones.
Palabras clave: Bases genéticas, maloclusiones, estudio en gemelos, herramientas genéticas, GWAS.
Malocclusions are a development problem; product of the interaction of genetic and environmental complex in the development of the orofacial region. The bearing hereditary and environmental factors, an important influence; however it can be difficult to determine if the malocclusion is a purely genetic, environmental or a combination of both problems, being a topic of discussion, debate and controversy in the literature of orthodontics.
Progress of the Human Genome Project (HGP) in the year 1990 focused on building complete genetic maps to locate and identify genes susceptible to disease. This increasingly detailed Human Genome at the DNA level knowledge is the basis of our understanding of the genetic transmission and the action of genes. Association studies of candidate genes and linkage in families, and, more recently association studies with genomic scans (GWAS), allowing replicate associations and reported and in turn discover new genes possibly associated.
Given the current impact of these studies as a genetic tool in the search for partnerships, a theoretical review about some of the different methods used in orthodontics to identify the genetic origin of malocclusions is made.
Key words: Genetic basis, malocclusions, twin study, genetic tools, GWAS.
Al final de la última centuria, Edward H. Angle introdujo una clasificación sagital (anteroposterior) de las relaciones de los arcos dentales maxilar y mandibular. Esta clasificación es Internacionalmente aceptada y luego llamada como su inventor, hoy sigue siendo usada comúnmente por todos los investigadores. 1 Contribuyó con el concepto de “oclusión ideal”, definiéndola como la posición en la cual la cúspide mesiovestibular del primer molar superior descansa en el surco vestibular del inferior y el resto de los dientes en el arco están bien alineados. Sin embargo, Andrews 2 describió seis llaves para la “oclusión normal”: relación molar, angulación e inclinación de la corona (torque), ausencia de rotaciones, contactos estrechos y curva de Spee muy leve pudiendo ser visualizadas en la dentición en proyección ortogonal, oclusal, sagital y transversalmente.
La oclusión ideal rara vez está presente en la naturaleza y por eso se habla de un “ideal imaginario”. Lo normal ortodóncico es lo menos frecuente en la población, en la práctica, es un objetivo teórico. 3 4 La relación sagital normal entre los dos arcos dentarios es indicada con el término Clase l. Una posición dorsal del arco dental mandibular en relación al maxilar es especificada como una maloclusión Clase ll y la situación reversa con el arco dental mandibular, demasiado ventralmente en relación al maxilar es llamada Clase lll .
La maloclusión puede ser definida como una desviación significativa de lo que se define como normal o la oclusión "ideal", 2 Guilford5 por su parte la define como cualquier desviación de la ideal, aquí surge el posible compromiso de aceptar como normal lo “ideal” y considerar el resto de las situaciones como anormales. Para Graber y col.4 el término maloclusión no es considerado como lo opuesto a la oclusión normal y sugieren el concepto de “grados de desarmonía oclusal”; por ende, debe utilizarse en un sentido más genérico, para referirse a las desarmonías oclusales que requieren intervención ortodóncica, no para cualquier desviación de la oclusión normal. 6-8
Angle dividió las maloclusiones dentarias Clase ll en división 1 (ll/1) y 2 (ll/2), y la discrepancia esquelética es caracterizada por un ángulo ANB aumentado, reflejando la mala posición entre el maxilar y la mandíbula, igualmente estas pueden estar acompañadas por una discrepancia vertical, por ejemplo, una relativa cara larga o corta. 9,10,11 Se define como maloclusión Clase III, aquellos casos en los que el primer molar inferior está posicionado mesialmente en relación con el superior. Clínicamente es heterogénea y puede estar asociada con muchas combinaciones de variantes morfológicas esqueléticas y dentales.1 También llamada mesioclusión, puede definirse como una relación dentoalveolar caracterizada por una posición más anterior de la dentición mandibular con relación a la maxilar. Es denominada verdadera mesioclusión, prognatismo verdadero, verdadera Clase III y Clase III esquelética la cual tiene una fuerte influencia genética en su transmisión.12
Históricamente los Ortodoncistas se han interesado en el aspecto genético para obtener una mejor respuesta de: ¿por qué un paciente presenta una determinada maloclusión? sin embargo, la aplicación de la información genética en el tratamiento ortodóncico se ha visto obstaculizada por: 1) La presunción de que los estudios de heredabilidad tienen una relevancia clínica, la cual no tienen 2) cualquier factor genético puede contribuir en la oclusión, así como también influirá en la respuesta del tratamiento, lo cual pudiera no suceder y 3) la falta de comprensión, en qué medida los factores genéticos pueden interactuar con los ambientales.13
Se ha demostrado la interacción de varios genes como causa primaria en el desbalance y malformaciones del complejo craneofacial 14-18 estimándose que las dos terceras partes de los 25000 genes humanos contribuyen a su desarrollo. 19 Se describirán algunos métodos modernos de análisis genético cuantitativo.
Este método estudia la herencia a través de los antecedentes clínico–genéticos de una familia, es el método tradicional para el estudio de muchas características del comportamiento consideradas multifactoriales. Primero se analiza si el carácter presenta agregación familiar estudiando, por ejemplo, si aparece con más frecuencia en hermanos de individuos con el carácter, que en hermanos de individuos sin el mismo. La agregación familiar no implica necesariamente la existencia de factores genéticos, ya que puede ser debida al hecho de compartir el mismo ambiente. 20
Se explica ya que los miembros de una familia comparten en mayor proporción la información genética y la exposición a determinados factores ambientales, que los individuos tomados al azar de la población general. Por tanto, los parientes de un individuo afectado tienen, de partida, una probabilidad mayor de sufrir las mismas interacciones gen – gen y gen – ambiente que ocasionó la enfermedad en el paciente, que los individuos sin parentesco con él.21
La existencia de agregación familiar del prognatismo mandibular sugiere que los componentes genéticos juegan un papel importante en su etiología; 22-24 la literatura ha demostrado una incidencia significativamente más alta de este en los parientes de los probandos afectados. 23,25-27. También ha sido descrita y atribuida a una variedad de modelos genéticos, incluyendo los modelos autosómico recesivo, autosómico dominante, y un modelo de transmisión poligénica.23, 27
De acuerdo a Xue y Col.20, muchas enfermedades “vienen de familia”, es decir, aparecen con más frecuencia entre los familiares de los individuos afectados que en la población en general. No obstante, su herencia no sigue ninguna de las pautas mendelianas que se ven en los trastornos monogenéticos; en lugar de eso, se piensa que resultan de complejas interacciones entre ciertos factores genéticos y ambientales, por lo que se dice que siguen una pauta de herencia multifactorial (o compleja). El análisis de la segregación ayuda a determinar la presencia de uno o más genes importantes en la familia, haciendo posible establecer si el patrón de herencia del fenotipo de estos, es compatible con uno o más genes importantes, o simplemente ocurre por compartir los mismos factores ambientales. 28
En la descendencia de padres afectados, estudios extensivos de familias japonesas mostraron una frecuencia de 18% si la madre estaba afectada, 31% si era el padre y 40% si ambos estaban lo estaban.22,25. En hermanos de probandos afectados, Litton y cols.22 en 1.979 encontraron una frecuencia del 13% sin distinción de género. Los mecanismos que han sido sugeridos como los responsables del prognatismo mandibular en el grupo familiar incluyen una herencia “irregular” con una penetrancia del 70% y una expresividad variable, herencia autosómico dominante, herencia dominante como una regla con algunas excepciones, herencia dominante con penetrancia incompleta, y un modelo de umbral poligénico. La concordancia de prognatismo entre pares de gemelos recolectados de reportes publicados era 17/21 (81%) para monocigotos y 2/15 (13%) para pares de gemelos dicigotos, un resultado que, refuta fuertemente una etiología monogenética en la mayoría de los afectados.25,22.
Nakasima y cols.12, obtuvieron radiografías cefálicas laterales y frontales de 96 pacientes y sus respectivos padres con maloclusión Clase II, y 104 Clase III; compararon las diferencias morfológicas craneofaciales entre ellos, luego fueron superpuestos entre los dos grupos de padres, así como entre sus descendientes pudiendo demostrar que había un patrón hereditario en dichas maloclusiones. Estos estudios han sido bien documentados igualmente en pacientes Clase II división 2 por Peck y Col. 29,22
Según Palomino y Cols. 30 la importante agregación familiar de la maloclusión Clase III y su variación étnica apoyan la presencia de genes en su determinación. En su estudio en pacientes con anomalías Clase III esquelética, determinaron el riesgo de recurrencia y agregación familiar de la progenie verdadera en las familias de 46 sujetos (18 hombres y 28 mujeres) diagnosticados como afectados, no asociados a síndromes.
Otero y cols. 31 realizaron un estudio sobre la herencia de características cráneofaciales en familias colombianas con maloclusión Clase III; haciendo referencia que la herencia ha sido bien documentada, pero no ha sido reportada en familias colombianas. El análisis de las genealogías o pedigrees sugirieron una herencia autosómica dominante. Las características cráneofaciales que mostraron mayor parecido entre padres e hijos fueron la altura del tercio medio facial, base craneal anterior corta y prognatismo mandibular.
Cristiano y Otero realizaron un estudio sobre el patrón de herencia en familias que presentan Clase III esquelética en la población colombiana, el propósito de su trabajo fue determinar el patrón de herencia de esta maloclusión en un grupo de 15 familias. Sus resultados mostraron un patrón de herencia mendeliana transmitido en las diferentes generaciones, estos datos sugieren la necesidad de investigar cuales son los genes específicos implicados. 32 En un estudio en el cual se realizó el pedigree o árbol genealógico de una familia venezolana, se observó que el número de sujetos afectados con maloclusión Clase III en cada generación siguieron un patrón de herencia, en el que el rasgo o fenotipo era autosómico dominante. 33.
Este estudio se ocupa de trazar patrones de herencia en familias de alto riesgo; de este modo se localizan las variantes génicas causantes de una enfermedad al estudiar marcadores situados cerca del gen de interés y por tanto co-heredados con él. Los análisis de ligamiento permiten identificar loci que confieren susceptibilidad a diversas enfermedades en las que se presume una etiología genética mediante la determinación de la cosegregación de alelos de marcadores específicos dentro de las familias. 34
En un estudio de análisis de pedigríes en un grupo de familias colombianas sobre la asociación entre el gen MSX1 y la maloclusión Clase III, se estableció un patrón de herencia autosómico dominante para esta. Los 4 polimorfismos del gen MSX1 pudieron ser observados en la muestra estudiada, aunque no se demostró una asociación positiva entre este gen y la maloclusión. 31
Yamaguchi y Cols. en el año 2005, realizaron un estudio en individuos coreanos y japoneses a través de un análisis de ligamiento en todo el genoma para identificar los loci susceptibles al prognatismo mandibular, detectando una significación de ligamiento con el mismo en los cromosomas 1p36, 6q25 y 19p13.2. 26 De la misma manera en una cohorte hispana indicaron las regiones 1 p22, 3q26, 1 1 q22, 1 2q1 3 y 1 2q23. 35-37 Xue y cols. reportaron que en escaneos completos del genoma han sido revelados loci cromosómicos que están asociados con la maloclusión Clase III. Es probable que los loci cromosómicos 1p36, 12q23 y 12q13 confieran susceptibilidad a dicha maloclusión. 20
Estos estudios buscan relacionar un gen particular (candidato previamente identificado) con una enfermedad o rasgo complejo en una población. 20
Estos estudios proporcionan una estrategia comúnmente utilizada para correlacionar genotipo con la enfermedad o las características individuales visibles investigando la diferente distribución de determinado genotipo, alelo y haplotipos entre los grupos casos y controles. 38 Esta estrategia ha logrado identificar los genes relacionados con muchas enfermedades complejas, tales como la diabetes mellitus 39 y la enfermedad de Alzheimer 40. Varios avances en genética humana en la última década han aumentado en gran medida la popularidad de los estudios de asociación, que incluyen la secuenciación del genoma humano completo,41,42 la identificación de marcadores genéticos densos y establecimiento del desequilibrio de ligamiento ( LD ) 43,44.
Mientras que el enfoque para variantes responsables del genoma se ve en su totalidad, los de genes candidatos sólo se centran en genes específicos sospechosos que están relacionados con el rasgo biológicamente. 45,46
El GWAS utiliza herramientas estadísticas que son similares a las utilizadas en estudios de asociación basados en genes candidatos, sin embargo, en lugar de depender de estos que han sido seleccionado en la base de conocimientos previos de la enfermedad o fenotipo, implica un análisis imparcial de la totalidad del genoma y por lo tanto es más probable que revelen las conexiones fisiológicas y genéticas. Se sabe que el genoma humano contiene millones de SNPs, que puede causar cambios en el fenotipo directamente, o podrían etiquetar mutaciones cercanas que influyen en la variación entre los individuos y la susceptibilidad a los fenotipos específicos.
Investigaciones recientes han identificado genes que confieren la susceptibilidad a las maloclusiones utilizando el análisis de ligamiento genético y estudios de asociación. 20
Actualmente, se han podido mapear en ratones, regiones cromosómicas responsables de la longitud mandibular; el escaneo de la base de datos del genoma del ratón reveló más de 10 genes candidatos para determinar la longitud de la mandíbula, que se encuentran en los cromosomas 10 y 11. Estos puestos corresponden a las regiones 12q21 y 2p13 del cromosoma humano. Por tanto, los polimorfismos en estas regiones cromosómicas podrían ser utilizados para predecir el tamaño de la mandíbula antes de que finalice el crecimiento de una persona. 47,48
La búsqueda de una asociación entre variantes genéticas y fenotipo podría ofrecer una herramienta potencial de diagnóstico en el campo de la ortodoncia, en particular para el diagnóstico de las discrepancias esqueléticas orofaciales. Algunos esfuerzos se han comprometido en esta área por un grupo de Ortodoncistas pioneros, cuyo estudio se centró principalmente en la asociación entre el gen receptor de la hormona del crecimiento y la dimensión vertical mandibular. 26,49, 50 A pesar del tamaño relativamente pequeño de la muestra en su investigación, estos hallazgos abrieron una nueva etapa en ortodoncia en el intento de identificar la base genética de las maloclusiones.
Como su nombre lo indica, el polimorfismo de nucleótido único (SNP) se refiere a un solo nucleótido en una secuencia de ADN que ha sido cambiado, por ejemplo, ATTTCA para AATTCA. Ellos hacen referencia a la presencia de múltiples alelos de un locus, cuya frecuencia para al menos dos de ellos es superior al 1%; la gran mayoría de los polimorfismos son cambios en un nucleótido único (SNPs). Para todas las variantes conocidas de SNP, el más común es el intercambio de C (citosina), por T (timina).
Se estima que se presenta un SNP por cada 100-300 pares de bases de todo el genoma humano, y contribuyen con casi el 90% de todas las variaciones genéticas51. Actualmente, en el “dbSNP” (base de datos pública SNP’s) se han descrito más de 9 millones de variantes.52,53 Los SNP’s pueden estar presentes en regiones codificantes y provocar cambios en los aminoácidos; a este tipo de SNP’s se les conoce como “no sinónimos”, puesto que ellos afectan directamente la función de la proteína. La denominación de los alelos define al alelo principal como de forma “silvestre” y el alelo raro como mutante. Las diferentes formas de estos alelos pueden identificar tres genotipos: homocigoto para el alelo más frecuente, heterocigoto, u homocigoto para el alelo menos frecuente.
Uno de los genes que se ha tenido en cuenta, cuando se buscan las razones que hay detrás de prognatismo mandibular, es el gen humano del receptor de la hormona del crecimiento (hRHC), quien tiene un papel clave en el desarrollo de las estructuras óseas y la morfogénesis de la zona craneofacial, promoviendo la activación de vías de señalización, estos receptores estimulan el crecimiento de los cartílagos especialmente del cóndilo mandibular, razón por la cual se han realizado estudios en los que se pretende encontrar una relación entre las variantes genéticas o polimorfismos del GRHC (P477T, I526L, P561T,C422F,S473S) con el prognatismo mandibular en diferentes poblaciones, especialmente de origen asiático, ya que presentan una incidencia a desarrollarlo cercano al 23%. 26
Se han realizado estudios en diferentes poblaciones de origen asiático las cuales han tratado de demostrar la asociación de las variantes genéticas de esta hormona y medidas craneofaciales. Estudios realizados en grupos pertenecientes a la etnia Han en China establecen que los individuos que presentan el polimorfismo I526L de forma homocigota tienen un mayor tamaño de la rama de la mandíbular comparado con los individuos silvestres y heterocigotos para esta variante.50
Yamaguchi y Cols., 54 en el 2001 encontraron que la asociación está dada por la presencia de este polimorfismo y el tamaño de la rama mandibular en individuos que lo portan de forma heterocigota donde los individuos que tenian la variante P561T tienen un menor tamaño de la rama mandibular y ninguna correlación con la altura corporal.55, 56
Aunque la gran mayoría de estos estudios ha sido llevados a cabo en población asiática, dado que presentan una alta incidencia al prognatismo mandibular como se ha mencionado antes, existen estudios recientes en población proveniente de Turquía que muestran una incidencia del 10.2% al 12% de maloclusión clase III, según estos datos, Bayram y cols., 57 en el 2014 estimaron las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes P561T y C422F del GRHC con la finalidad de establecer una relación entre estos dos SNPs y el prognatismo mandibular en pacientes con maloclusión Clase III con respecto a pacientes Clase I usados como población control.
De igual manera en la población de la India, Prashanth realizó un estudio para determinar la relación entre la presencia de la variante I526L y la altura de la rama mandibular aumentada encontrando una frecuencia del 46.6%.58
El enfoque clásico doble para separar los efectos de la naturaleza y la crianza consisten en comparar pares de gemelos idénticos (monocigóticos) y gemelos no idénticos (dicigotas), debido a que en ellos se reflejan factores del medio ambiente que pueden establecer diferencias. El estudio de gemelos es uno de los métodos disponibles más efectivo para el estudio en Ortodoncia de variables genéticamente determinadas. 24,59
Concretamente en el caso de las maloclusiones dentarias y las deformidades dentofaciales, la interrelación etiopatogénica entre genética e influencia ambiental se inclina claramente hacia la primera, aunque es evidente que muchos factores genéticos sólo se expresan cuando concurren determinados factores ambientales. 28 La observación clínica de los pacientes, hermanos, y progenitores, conduce a la idea de que la herencia juega un papel importante en la estructura cráneofacial y dental de las maloclusiones. 60
Fernex y cols.61 en 1967, mostraron en su estudio que los varones tenían más similitudes con sus padres que las niñas, las estructuras esqueléticas faciales fueron transmitidas con mayor frecuencia de la madre a los hijos más que a las hijas. Demostraron que la correlación genética es más fuerte entre padres y niños, especialmente en las dimensiones mandibulares.
Nakasima y cols 12. por su parte intentaron evaluar el papel de la herencia en el desarrollo de las maloclusiones Clase II y III de Angle comparando las diferencias morfológicas craneofaciales entre padres e hijos afectados con esta maloclusión. Estudiaron 104 radiografías cefálicas laterales y frontales de pacientes con maloclusión Clase III, y sus respectivos padres; encontrando una fuerte correlación entre sus características morfológicas cráneofaciales al superponer los trazados cefalométricos de padres e hijos; por lo tanto, concluyeron que hay una fuerte tendencia familiar en el desarrollo de estas maloclusiones.12
Cuando se comparan gemelos monocigotos y dicigotos la importancia del genotipo se manifiesta todavía más; los monocigotos, aunque muestran una cierta variación en el tamaño, forma y disposición espacial de los componentes óseos del esqueleto cráneofacial, se parecen mucho más entre sí que los gemelos que no comparten el mismo material genético. 62
A pesar de estas observaciones King y cols. en 1993 59 y Proffit 63en el año 2000 proponen que la similitud entre hermanos gemelos para los rasgos oclusales refleja una respuesta similar a los factores ambientales que son comunes a ambos hermanos. Esto es, que, dados unos tipos faciales influidos genéticamente, los hermanos gemelos es probable que respondan a los factores ambientales de manera similar. El análisis de variables craneométricas (esqueléticas) entre parejas de hermanos muestra que las estructuras del esqueleto cráneofacial tienen una alta heredabilidad. 64
Parece, por tanto, que excepto en las situaciones en las que la etiología es clara (defectos en el desarrollo embriológico, traumas e influencias ambientales), la mayoría de maloclusiones esqueléticas moderadas suelen ser el resultado de un patrón heredado.62 Así sería el caso de la mayoría de las Clase III, en las que existe una clara tendencia familiar y étnica; estas maloclusiones esqueléticas moderadas pueden ser más severas por la presencia de factores ambientales. 65